研究模拟哺乳动物染色体重排事件 实现哺乳动物的染色体重排改造迈出关键一步

近日，中科院院士、中科院分子细胞科学卓越创新中心(生物化学与细胞生物学研究所)研究员李劲松研究组，开发出基于类精子干细胞技术的小鼠染色体改造研究系统。利用该系统可以建立染色体融合小鼠品系，成功模拟自然界中经由漫长时间演化才会发生的染色体重排事件，为实现哺乳动物的染色体重排改造迈出关键一步。相关研究成果在线发表于《细胞研究》。

在高度复杂的哺乳动物身上改造染色体面临很大的技术挑战，而我国科学家独创的类精子干细胞介导半克隆技术，为实现哺乳动物个体水平染色体改造带来曙光。

实验室常用小鼠有20对染色体，除Y染色体外，其余染色体均为单臂染色体，形似字母“U”，着丝粒位于U形的底端。研究人员在类精子干细胞中利用CRISPR-Cas9技术针对着丝粒进行靶向切割，实现了两条染色体“头对头”的融合，形成携带一条X形双臂染色体的类精子干细胞。

将两条染色体的着丝粒分别“切割”后再融合，会“拼接”形成一个新的着丝粒，但所有和小鼠二号染色体发生融合形成的双臂染色体都具有两个独立的着丝粒。

研究人员分析发现，小鼠二号染色体与其他染色体不同，在染色体末端本身就具有一个活化的着丝粒和一个失活的着丝粒。进一步研究发现，染色体融合会在空间上拉近两条融合染色体，但是对整体基因组的表达以及整体基因组三维结构影响很小。

类精子干细胞可以充当精子产生健康“半克隆”小鼠，进一步通过繁育可获得一系列携带一对融合染色体的小鼠品系(19对染色体)。最后，研究人员证明类精子干细胞技术可以实现染色体的多重融合并产生相应的小鼠。

该研究证实着丝粒断裂导致的染色体融合是染色体演化的重要原因，真核生物基因组的稳健性是染色体演化的重要基础，为构建染色体改造小鼠模型用于探讨疾病和演化提供了可行的技术路线，开启了哺乳动物染色体遗传改造的新领域。(张双虎 黄辛)

关键词： 研究模拟哺乳动物染色体重排事件 哺乳动物染色体重排改造 类精子干细胞介导半克隆技术 染色体演化的重要原因 真核生物基因组的稳健性