“FDA不会向中国药企关上门,只是中国创新药出海需要更熟悉FDA的‘游戏规则’”。近日,荣昌生物首席医学官、原国家药监局首席科学家何如意博士就中国创新药出海相关问题分享经验。
2022年,已经是何如意回国第6个年头。2月11日凌晨1点多(北京时间),何如意一直没有入睡,他在关注美国FDA肿瘤药物咨询委员会对信达PD-1的新药上市申请进行投票表决——这一环节他曾无比熟悉。
和他一样没有入睡的、显示在直播页面上有大约4万人,其中绝大多数是中国制药界从业人员。他们共同关心的问题是:三期临床数据都来自中国的创新药,在FDA是否能获批?在美国市场上,已有相同靶点、相同适应症的药品是否顺利上市?……
最终的结果令许多人沮丧:FDA需要信达PD-1上市前补充额外临床试验——这意味着,信达PD-1在美国的上市之旅还需要数千万美金、4-5年的时间成本。第二天,有人得出“FDA向中国药企关闭大门”的悲观结论。
但曾经在FDA参与临床审评审批工作17年的何如意,对同一个结果,却不那么悲观:“FDA不会向中国药企关上门,只是中国创新药出海需要更熟悉FDA的‘游戏规则’”。
2020年,何如意的身份是一家中国创新药公司的首席医学官,代表公司在华盛顿搭建了一支“创新药出海”的团队。团队的所在地,距离他在马里兰的家只有十几公里,离他工作多年的FDA、工作八年的NIH(美国国立卫生研究院)距离也不过十几公里。
他参与的这家公司,名叫荣昌生物制药(烟台)股份有限公司。荣昌生物是2008年由传统药企荣昌制药和海归专家房健民博士合资建立的生物创新药公司,现任董事长是王威东,一名极其熟悉中国政商环境的企业家;房博士任CEO。
2021年8月,荣昌生物成为创新药出海领域的一支黑马,以26亿美金的高价,将ADC新药的大部分海外市场的开发和商业化权益,授权给了西雅图基因。
26亿美金,是任意一家本土主流PD-1近10年的销售额,是很多器械赛道的市场总量,也已经是很多港股和科创上市公司的总市值。在这场交易中,对推进谈判至关重要的是,荣昌生物ADC获得美国FDA “突破性疗法认定”,对此,何如意功不可没。
1999年至2016年,是世界生物制药领域的黄金发展期。2001年抗癌靶向药格列卫的诞生,开启了癌症治疗的创新药时代。这段时间,也是何如意在FDA的工作的17年。FDA药物的多个评审指南,包括如何评价药物引起肝损伤准则,就是由何如意及其团队逐笔写就。随后,这些准则不仅成为美国制药界遵循的金科玉律,也成为其他国家制定药品评审标准的必要参考。
何如意判断,中国的医药产业已积累足够的产业经验、海归人才,一旦政策破局,找清方向,一定能出现一个医药产业的传奇时代。
2016年,何如意回到中国担任国家食药总局药审中心的首席科学家,将代表生物制药领域最高标准的美国FDA的准则,带进中国。
在过去五年,中国制药业极快地复制了欧美创新药领域的繁荣,也更快地复制了“周期”。美国从20世纪初,生物制药领域在资本市场上遭遇的几次繁华和泡沫,幻灭和重生的场景,开始在中国上演。2021年下半年,中国多家Biotech遭遇IPO破发、股价大跌;已上市的me-too药扎堆,pd-1内卷。
创新药出海,此时成为有实力的中国创新药公司的不二选择。而商保支付比较成熟、可以为创新药支付高价的美国市场,成为出海创新药公司的首选。一开始即立足于全球化的百济神州等公司出海之途比较顺利,但一些并不熟悉国外创新药评审规则和临床试验环境的公司,却在设计方案时出了差错,付出高额成本,最终临床试验出海失败。
参与中国创新药出海,成为何如意既擅长,又有挑战的新领域。2020年,何如意加入荣昌生物担任首席医学官,开始为荣昌的几款创新药出海到美国做临床方案设计。
此时,或许在他看来,中国的生物制药真正的故事才刚刚开始。
投资拓宽视野,参与药品上市更有挑战
记者:离开国家药监局之后,你的下一站是在投资平台担任医药健康的首席科学家,为什么会选择投资领域?
何如意:投资会在一个更大的视野下了解国内外新药研发行业、医疗器械领域和大健康领域,看一下那些最优秀的人都在做什么。对我了解行业的动态发展,有很大的帮助。
我很喜欢国投创新、国投招商这个平台,它不仅仅是一个商业投资机构。作为国家主导的产业基金,它有产业引导的责任感。首先,投资的大方向要符合国家政策,符合国家主导的产业发展方向。例如,国投努力帮助中国传统企业转型升级,重仓了四环药业的轩竹及科伦药业的博泰生物。
作为投资机构,它需要回报;但回报不是它唯一的目的。
记者:做投资和药品审评专家最大的区别是什么?
何如意:其实挺相似的,看一个项目像评估一个药品一样,需要做许多评估。做评审专家决定是批与不批;投资是决定投与不投。
投资的决定,相对轻松:一家不投,还有其他基金投;但审批药品,需要权衡很多因素。
记者:但一个药品,批和不批的规则是看临床数据的,比较确定。投资,如果要等到数据全出来,一定会错过很多项目。很多Biotech在临床试验前就拿到融资了,两个赛道还是有区别的吧?
何如意:投资人和创业者的关系,就像一起坐车。投资人可以选择和研发者一站站的坐下去,直到药品是否能够上市的终点站。但投资人也可以中途下车,看到哪一站风景好了,就下车。
投资的原始驱动是回报,这个回报不一定等到药品上市,在药品的研发阶段就可以得到。一个创业团队,刚成立只有一个idea时可能估值只有1个亿,拿到了IND估值涨到5个亿了,进入二期临床试验时,就是20个亿了。如果一个投资人临床前投,就算只到IND“下车“,也赚了5倍。
但研发者不一样,他是一定要坐车到终点的人,他的脑海中想的全是批与不批:如果产品最终上不了市,所有投入都化为乌有,所有后果都是还没下车的投资人和创业者一起承担的。
所以,投早期项目,评估的不仅仅是各种数据,要看准赛道,看准团队。
记者:虽然投的越早,赚钱的可能性越大;但如果一个最终能成功上市的药,早期进入并坚持到最后的投资人会是更大的赢家。投资一个新药,进出的时机很重要。作为新药评审专家,你的专业背景,能从一个药品研发的早期预判它是否能上市的可能性吗?
何如意:其实这个不难,很多人把新药投资看成开盲盒一样神秘。
只要把过去二三十年所有药品临床试验的结果做一个总结:哪类药从一期进入了二期?它的适应症是什么?每类药的成功从一期到二期,二期到三期到上市的比率是多少?这些数据都是公开信息,看完这些,脑海中就会形成一个清晰的投资逻辑。可以大致判断成功的机率,判断何时“上车”,何时“下车”。
记者:但这种投资逻辑也可能是产生泡沫的原因,也扭曲了产业发展的规律。而你过去三十多年的职业生涯,都是在一次新药研发九死一生旅途的终点站上。
何如意:投资开拓我的眼界。
我本人是临床医生,在NIH时一直做临床试验的设计。后来又参与新药的审评。一个新药能成功通过评审上市,是我愿意看到的场景。
过去5年,中国创新药发展很快,现在在中国做创新药的一个出路和趋势是出海。
创新药出海没有想象的那么简单
记者:所以参与中国创新药出海,是符合你的价值判断,也可以施展你专业强项的一个选择?
何如意:是的。我加入荣昌生物时,临床进展最快的2款药物是泰它西普(RC18)和ADC药物维迪西妥单抗 (RC48)。其中泰它西普是自身免疫类疾病红斑狼疮的first-in-class的药,维迪西妥单抗是肿瘤治疗的药品。
目前,泰它西普已完成多次与美国FDA的沟通讨论,包括end of phase II meeting(确证性临床前会议),三期临床方案讨论等,获得了FDA进行国际多中心多区域确证性三期临床试验(IND)许可,目前正在全球二十几个国家和地区启动临床试验。维迪西妥单抗也与美国FDA进行了多次沟通,并获得了美国FDA突破性疗法认定。目前,与西雅图基因一起推进美国临床试验。再有,大家都知道了,2款药去年在中国都获得了国家药监局批准,成功上市了。
记者:对药企来说,一款药如果获得美国FDA的批准,意味着得到全球市场的准入门票。2015年自国家食药监局(CFDA)发布《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》后,中国的临床试验数据得到了国际的认同;2017年中国又加入了ICH(国际人用药品注册技术协调会),有利于在全球同步注册药品,那么中国创新药去美国注册,会变容易吗?
何如意:是的,(中国药品临床试验可靠性得到认同)中国创新药出海的基础已经有了,中、美、日、欧盟的GMP要求、GCP规范和ICH指南都一致,为中国企业走向国际创造了一个非常好的条件。
但大家也不要因此觉得通过美国FDA注册审批容易,一定要注重和美国FDA的沟通,了解FDA评审人员思维背后的逻辑。这也是为什么国际大药企都在FDA办公所在地的马里兰附近设办公室的原因,而且雇佣的负责人基本都是前FDA人员。
现在,越来越多的准备出海的中国创新药企也在FDA附近设立了办事处,荣昌生物也邀请了有十几年FDA评审经验的何洋博士负责这方面的工作。
FDA不会对药企关上大门,如何提高企业出海成功率?
记者:2019年,美国FDA肿瘤学卓越中心主任曾经在一次重要会议上表态,美国欢迎中国的PD-1,哪怕只有中国的临床试验数据,只要质量好,肯定为其敞开大门。而且提到中国PD-1的价格低,能降低美国老百姓用药的价格。但这次信达PD-1出海美国遇阻了,意味着FDA改变对来自中国的药品评审规则了吗?
何如意:美国FDA绝不会对中国企业关上大门,但通过这一案例,我们要清醒的认识到美国FDA对新药审评的标准要求。
FDA审评药品大的原则没有变。FDA一直有一个核心的基本原则:新药研发的临床价值与公平性。
美国的新药研发是高投入、高风险的游戏,所以需要一个高回报的环境,因此才有上市药品的专利保护。
当然,药品价格降低对患者很重要。但在美国上市的PD-1药物已有六七个,而且还在专利保护期内时,再引入一批同靶点和同适应症的没有临床优势药打价格战,不利于营造一个良性的鼓励创新的环境。
小分子药的专利期仿制(突破专利)比较难。但是像抗癌靶向药,只要是相同靶点,最后的效果是差不多的,所以跟随者相对风险低、投入低。少量几个这样的药可能还好,如果20,30个,可能上百个同类药,情况就完全不一样了。新药研发的核心还是创造临床价值呀。
如果没有明确的会议纪要,没有确定的FDA的规则指引,一个FDA官员在某个时间、某个场合的表态,作为企业决策的依据是不足够的。
一定要紧跟FDA同类药品的最新评审要求,沟通要有会议记录。
记者:如果临床试验数据全来自中国,是否不会通过FDA审批?这是很多人的疑问。
何如意:如果药品有临床价值,能够满足未被满足的临床需求,即使临床试验数据都来自中国,去申报美国FDA仍然是可行的。
但临床试验设计需要体现美国的临床价值。例如荣昌生物的ADC药物维迪西妥单抗,在中国进行了多个不同适应症的临床试验。在研究了国际上所有的同靶点ADC药物的研发情况及不同适应症治疗情况后,我们首选尿路上皮癌为申报美国FDA的突破口。因为在尿路上皮癌领域,维迪西妥单抗的临床试验数据比目前同靶点的其他药品和所有其他疗法都要好,有绝对临床优势。
最终,维迪西妥单抗在美国FDA申请了尿路上皮癌的“突破性疗法”,2020年9月份获批。
所以,即使是同靶点的药品,临床试验数据都来自中国,也能根据临床价值的优势,通过FDA审批。有了临床价值,FDA就可使用监管灵活政策加快有临床价值的产品上市。
记者:获批FDA“突破性疗法”,就一定能上市吗?维迪西妥单抗 license-out西雅图基因26亿美金,是否和获批突破性疗法有关?
何如意:没上市之前,什么都有可能发生。但根据之前的案例,只要获批FDA“突破性疗法”的药品,基本上都会获批上市。FDA的高级官员和团队会帮助企业设计临床试验,然后尽快将产品推向市场。
荣昌生物在维迪西妥单抗获得FDA突破性疗法认定后,与FDA就尿路上皮癌上市的要求进行了多次沟通,明确了用二期关键临床试验通过加速审批上市的通路。现在西雅图基因已经接管了美国的这个Ⅱ期关键临床试验,以后会按照与FDA的共识,用中美Ⅱ期临床数据,尽快申报尿路上皮癌在美国上市。
记者:维迪西妥单抗是选择了不同的适应症,如果同靶点、同样的数据来源,同适应症的药品,还会通过临床试验设计的差异性上市吗?
何如意:去年6月份,维迪西妥单抗在中国获得CDE的“突破性疗法”,适应症是竞争性非常激烈的乳腺癌领域。
乳腺癌在全世界都是大的适应症,国际各大药企都有布局,比较扎堆,像非小细胞肺癌一样。如何在这个领域里做到创新和差异性?
在研究了同靶点、同适应症药品的研发数据后——这些都是公开数据,我们把临床试验设计做了重大调整,调整为针对“HER2阳性存在肝转移的晚期乳腺癌患者”。
首先,乳腺癌有肝转移的病人病情是更严重的,临床需求更大;其次,乳腺癌末期近50%的病人都存在肝转移情况。根据这类病人的临床急需申报的突破性疗法,就有差异性了,最终获批。
在靶点扎堆,适应症相同的竞争下,还是可以通过设计临床试验方案独辟蹊径的。
记者:临床试验设计的差异性感觉使用的是“巧劲”。但感觉FDA还是反复强调需要来自全球多中心的数据,需要企业“死磕”提高通过审评的概率,有什么节省成本、提高效率的办法吗?
何如意:全球多区域的数据当然是重要的,也是基本的。不同区域的差异,不仅是人种的差异,而且医师用药习惯、评估标准,也都是不一样的。
2月10日,美国FDA评审会中,有一张图表显示,中国大陆做“国际多中心”是最少的,缺乏这方面的经验。其他亚洲地区图表显示比中国大陆多出很多倍,这些区域的临床试验结果也更容易被FDA审评官员认可。
所以,药企在创新药研发的早期,就尽早布局全球多区域多中心临床试验。例如,荣昌生物的RC118在澳大利亚开始一期临床,这样能节省至少半年时间,也满足FDA多区域、多种族的要求;到二期扩展阶段,加入美国和中国。
之前,大家都不关注亚太地区的临床试验,一谈全球多中心,总是想到去欧洲、美国,但亚太区的临床试验,也是满足美国FDA“全球多区域多中心”概念的。像香港,台湾等亚太地区很早就加入国际多中心临床试验,积累了丰富的经验,也获得了FDA审评的认可。
亚太区不仅代表了多区域的原则,而且胃癌、鼻咽癌、肝癌,都是亚太群的高发病种,有极大的临床需求。来自亚太区多发病种的临床试验,入组快,是提高效率的一个方法,美国FDA也会非常重视。
关键词: 游戏规则
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