日前,湖北大学闵鉴副教授联合美国伊利诺伊大学香槟分校、斯克利普斯研究所科研团队,首次设计合成了一类双机制雌激素受体抑制剂(DMERI),并结合多种结构生物学研究揭示了一种有效抑制雌激素受体(Estrogen Receptor, ER)活性的全新构象模式,为内分泌耐药性乳腺癌药物研发提供了新策略。相关研究8月28日在线发表于《美国科学院院刊》。
开发新拮抗机制对抗ER抑制剂耐药
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,据世界卫生组织国际癌症研究机构Globocan网站的数据显示,2021年中国乳腺癌预计新增病例约42万例、死亡病例约12万例,并呈现逐年递增的趋势,严重威胁着女性的生命健康。其中大部分乳腺癌患者都属于激素依赖型。这一类雌激素受体阳性的患者,临床上均需接受内分泌治疗。
内分泌治疗是抑制体内雌性激素与癌细胞中雌激素受体结合的治疗方法,所以ER抑制剂是内分泌治疗的主要药物。然而在药物使用中,绝大部分患者容易出现耐药。
“目前的研究表明,大约三分之一的ER+乳腺癌复发患者中存在自发性活跃的ER突变,一旦蛋白出现突变,原有的药物就失去了治疗作用,雌激素会恢复与雌激素受体的结合,肿瘤细胞又可以得到雌激素的供应,就会重新生长。”闵鉴介绍。
耐药性的产生会让癌细胞变成“打不死的小强”,临床上急需开发新的有效药物来对抗耐药性,拯救患者的生命。
目前,临床上使用的ER抑制剂药物主要分为两类:一类是他莫昔芬及其类似物雷洛昔芬、巴泽多昔芬和拉索福昔芬,这类药物和雌激素竞争与ER结合,进而阻碍ER信号介导的转录激活,被称为选择性雌激素受体调节剂(SERM)。另一类是以氟维司群为代表的选择性雌激素受体下调剂(SERD),通过与癌细胞核内的ER相结合,降低蛋白的稳定性,诱导蛋白降解来抑制癌细胞的生长。
“ER配体结合域由12个螺旋组成,序列上最后一个螺旋h12,像盖子一样关闭了配体结合口袋的入口。”闵鉴介绍,为了使配体得以进入,第十二螺旋h12必须经过空间重组。激动剂如雌二醇(Estradiol, E2)使螺旋12再次关闭,同时打开了共激活因子识别位点,激活下游的基因转录调节,这种由激动剂引起的构象被称为“活化构象”。
而传统的ER抑制剂进入后,通过单一的化学侧链直接接触螺旋12,抑制了其正确重排,使其不能关闭入口,从而阻断了下游ER信号通路。这种通过直接的空间接触来干扰螺旋12正确定位,从而发挥拮抗作用的药物机制,被药物化学家称为“直接拮抗”。基于这种传统机制设计的药物并不能有效克服蛋白突变引起的耐药性,要想取得突破,必须要开发新的拮抗机制。
双管齐下的药物设计可抑制突变耐药ER
通过大量的化合物筛选,研究团队在以5,6-二芳基-7-氧代双环[2.2.1]庚-5-烯N-芳基磺酰胺(OBHSN)为母核的一系列化合物中,观察到一种独特的“间接拮抗”机制,可以完全抑制野生型ER的活性。
因此,研究人员在药物设计中,在用于“直接拮抗”作用的化学侧链之外,添加了特定基团来引起间接拮抗作用,将“直接拮抗”和“间接拮抗”两种不同的分子元素设计在一个配体上,由此设计合成了一系列双机制ER抑制剂。其中最有潜力的化合物在乳腺癌MCF-7细胞中的抗增殖效果显著,并特异性靶向ER,对ER蛋白有明显的降解作用。
随后,研究人员采用含有Y537S或D538G突变的耐药型MCF-7细胞,以及EGFR过表达的耐药型MCF-7细胞,考察了双机制雌激素受体抑制剂在等位基因驱动的多种耐药乳腺癌模型中的活性。
“研究结果发现,双机制雌激素受体抑制剂化合物有效抑制了各种耐药模型的增殖,显示出了双重机制拮抗ER作用的重要性和有效性。”闵鉴介绍。
为了进一步研究化合物拮抗作用背后的结构生物学机制,研究人员进行了大量结构生物学研究。结合高分辨X射线晶体技术、氢氘交换质谱、以及核受体共调节因子微阵列芯片等技术,发现DMERI类化合物在溶液结构中具有重要的功能特征来干扰ER的激动构象,而传统的单一机制抑制剂,无论是SERM还是SERD都对激动构象起稳定作用。通过这些结构生物学的研究,研究人员揭示了一种全新构象来抑制突变耐药ER的活性。
这项研究跳出了传统的受体变构固定思维,将两种化学靶向方法结合到单一配体的药物设计中,并结合多种结构生物学研究手段探明了药物作用的结构机制,为内分泌耐药性乳腺癌的药物研发提供了优秀的先导化合物和药物设计新思路。(记者 陈曦)
关键词: 双机制雌激素受体抑制剂 耐药性 乳腺癌 药物研发
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